Forscher entdecken tiefgreifenden Umbau des Immunsystems im Hippocampus – neue Erkenntnisse könnten auch das Verständnis der Alzheimer-Krankheit verändern
Warum ist das Alter der mit Abstand größte Risikofaktor für Alzheimer und andere neurodegenerative Erkrankungen? Diese scheinbar einfache Frage ist bis heute keineswegs abschließend beantwortet. Eine neue, im renommierten Fachjournal «Science» veröffentlichte Studie liefert nun einen überraschenden, von den Wissenschaftlern unerwarteten Baustein: Offenbar verändert sich die Immunlandschaft unseres Gehirns bereits ab der Lebensmitte wesentlich stärker als bislang angenommen.
Forscher der University of California San Diego, der University of California Irvine und weiterer US-amerikanischer Forschungseinrichtungen untersuchten dafür menschliches Hippocampusgewebe über die gesamte erwachsene Lebensspanne. Der Hippocampus ist eine für Lernen und Gedächtnis zentrale Hirnregion und gehört gleichzeitig zu den Bereichen, die bei der Alzheimer-Krankheit besonders früh betroffen sind.
Das bemerkenswerteste Ergebnis: Zwischen ungefähr dem 50. und 75. Lebensjahr verändert sich die Population der Mikroglia – der wichtigsten Immunzellen des Gehirns – erheblich. Zellen mit den typischen Eigenschaften der ursprünglichen Mikroglia nehmen ab. Gleichzeitig treten zunehmend Zellen mit deutlich stärker entzündlichem Profil auf, die Eigenschaften von aus dem Blut stammenden Monozyten aufweisen. Damit rückt ein Faktor weiter in den Mittelpunkt der Alzheimer-Forschung, der in den vergangenen Jahren ohnehin zunehmend an Bedeutung gewonnen hat: chronische Neuroinflammation.
Mikroglia: Die Immunabwehr mitten im Gehirn
Lange galt das Gehirn als weitgehend immunologisch abgeschirmtes Organ. Dieses Bild hat sich inzwischen grundlegend verändert. Heute weiß man, dass Gehirn, Immunsystem, Blutgefäße und Stoffwechsel eng miteinander kommunizieren.
Eine Schlüsselrolle spielen dabei die Mikroglia. Sie sind gewissermaßen die Immunwächter des zentralen Nervensystems. Sie beseitigen Zellreste und geschädigte Strukturen, reagieren auf Krankheitserreger, beeinflussen Reparaturprozesse und sind an der Regulation neuronaler Netzwerke beteiligt. Bislang ging man davon aus, dass diese Zellen bereits während der Embryonalentwicklung entstehen und anschließend ein Leben lang im Gehirn verbleiben, wo sie ihre Population durch Selbsterneuerung erhalten.
Genau dieses Lehrbuchwissen wird durch die neue Untersuchung zumindest für den menschlichen Hippocampus infrage gestellt. Das Team um Nathan R. Zemke und Bing Ren analysierte postmortales Hippocampusgewebe von 40 neurologisch gesunden Menschen im Alter zwischen 20 und 95 Jahren. Dabei begnügten sich die Wissenschaftler nicht mit der Untersuchung einzelner Gene. Sie kombinierten mehrere hochmoderne Verfahren und analysierten unter anderem Genexpression, Chromatinzugänglichkeit, DNA-Methylierung sowie die dreidimensionale Architektur des Genoms. Dadurch konnten sie Veränderungen erkennen, die mit herkömmlichen Untersuchungsmethoden bislang verborgen geblieben waren.
Bereits Jahrzehnte vor einer Demenz-Erkrankung: Entzündungen nehmen stark zu
Besonders auffällig war eine Verschiebung innerhalb der Mikroglia-Population. Zwischen etwa 50 und 75 Jahren nahmen jene Mikroglia, deren Ursprung auf embryonale Vorläuferzellen zurückgeführt wird, zunehmend ab. Gleichzeitig fanden die Forscher immer mehr Zellen, deren molekulares Profil dem von aus dem peripheren Blut stammenden Monozyten ähnelte. Und diese neuen beziehungsweise veränderten Immunzellen unterschieden sich in einem entscheidenden Punkt von den ursprünglichen Mikroglia: Sie zeigten ein stärker entzündliches Profil. Die Immunumgebung des alternden Hippocampus scheint sich damit bereits Jahrzehnte vor dem möglichen Auftreten einer Demenz grundlegend zu verändern.
Das ist deshalb interessant, weil chronische Entzündungsprozesse im Gehirn seit Langem bei Alzheimer beobachtet werden. Bis heute ist jedoch nicht abschließend geklärt, welche Rolle sie im Krankheitsprozess spielen, wann sie beginnen und wodurch sie ausgelöst oder aufrechterhalten werden.
Die neue Studie eröffnet nun eine weitere Möglichkeit: Ein Teil dieser entzündlichen Veränderungen könnte bereits aus normalen biologischen Alterungsprozessen hervorgehen. Das „National Institute on Aging» (NIA) spricht deshalb von einer bislang «verborgenen» Verschiebung der Mikroglia, die ein wichtiges Puzzleteil zum Verständnis des Zusammenhangs zwischen Alter und Demenzrisiko darstellen könnte.
Auch Astrozyten gehen zurück: Aufrechterhaltung der Blut-Hirn-Schranke wird gestört
Doch nicht nur die Mikroglia verändern sich, sondern die Forscher entdeckten noch wesentlich mehr. Mit zunehmendem Alter ging im Hippocampus auch die Zahl bestimmter Astrozyten deutlich zurück. Astrozyten erfüllen im Gehirn zahlreiche lebenswichtige Aufgaben: Sie unterstützen Nervenzellen metabolisch, regulieren die Umgebung der Synapsen und sind an der Signalübertragung sowie an der Aufrechterhaltung der Blut-Hirn-Schranke beteiligt.
Auch bei diesen Zellen, die zur Stabilität dieser Barriere beitragen, fanden die Wissenschaftler frühe Hinweise auf altersbedingte Funktionseinbußen. Die Blut-Hirn-Schranke wiederum ist weit mehr als eine bloße Wand zwischen Blut und Gehirn. Sie kontrolliert hochselektiv, welche Stoffe und Zellen aus dem Blutkreislauf in das zentrale Nervensystem gelangen dürfen. Störungen dieser Barriere werden inzwischen ebenfalls mit Alterungsprozessen und verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht.
Hinzu kam ein weiterer fundamentaler Befund: Über verschiedene Zelltypen hinweg verlor die dreidimensionale Organisation des Genoms mit zunehmendem Alter an Stabilität. Die Forscher sprechen von einer globalen «Erosion» der 3D-Genomarchitektur. Altern im Gehirn erweist sich damit einmal mehr nicht als einzelner Defekt, sondern als komplexer Umbau zahlreicher miteinander verbundener biologischer Systeme.
Alzheimer ist weit mehr als Amyloid-Ablagerungen und Tau-Fibrillen
Gerade für die Alzheimer-Forschung sind solche Erkenntnisse von großer Bedeutung. Über Jahrzehnte konzentrierte sich ein erheblicher Teil der Forschung bekanntlich auf zwei charakteristische Veränderungen im Gehirn: Ablagerungen von Beta-Amyloid außerhalb der Nervenzellen und Tau-Pathologien innerhalb der Zellen. Beide spielen bei Alzheimer zweifellos eine wichtige Rolle.
Doch Alzheimer-Demenz lässt sich heute kaum noch überzeugend als Erkrankung erklären, bei der ein einzelnes Protein den gesamten Krankheitsprozess bestimmt. Immer deutlicher zeichnet sich vielmehr ein komplexes Zusammenspiel ab: Amyloid und Tau treffen auf Neuroinflammation, Veränderungen der Mikroglia, vaskuläre Störungen, beeinträchtigte Blut-Hirn-Schranken, Stoffwechselveränderungen, mitochondriale Dysfunktionen und den Verlust neuronaler Netzwerkfunktionen. Hinzu kommen individuelle genetische Voraussetzungen und zahlreiche beeinflussbare Risikofaktoren.
Die neue Studie ist deshalb kein Gegenbeweis zur Amyloid-Hypothese. Sie erweitert vielmehr das Bild entscheidend: Die biologische Ausgangslage, in der eine Alzheimer-Erkrankung entstehen kann, verändert sich möglicherweise bereits ab der Lebensmitte auf mehreren Ebenen gleichzeitig. Dies zeigt auch auf, weshalb Prävention nicht erst im hohen Alter beginnen sollte (siehe hierzu auch: Demenz erkennen, Demenz vorbeugen).
Die Lebensmitte wird für die Alzheimer-Prävention immer relevanter
Dass ausgerechnet zwischen etwa 50 und 75 Jahren besonders deutliche Veränderungen sichtbar werden, passt zu einem inzwischen immer stärker werdenden Paradigmenwechsel in der Demenzforschung: Alzheimer beginnt nicht erst mit der Vergesslichkeit.
Die pathologischen Prozesse entwickeln sich vermutlich über viele Jahre oder sogar Jahrzehnte, bevor erste klinische Symptome auftreten. Gleichzeitig wissen wir heute, dass zahlreiche Faktoren das spätere Demenzrisiko beeinflussen – darunter Bluthochdruck, Diabetes, Bewegungsmangel, Schwerhörigkeit, Rauchen, soziale Isolation und weitere Faktoren. Auch der Zustand des Darms spielt eine wohl größere Rolle als bislang gedacht.
Die Vorstellung, erst dann therapeutisch einzugreifen, wenn bereits erhebliche Mengen an Nervenzellen verloren gegangen sind, erscheint deshalb zunehmend unzureichend. Die zentrale Frage der kommenden Jahre dürfte vielmehr lauten: Welche biologischen Veränderungen können wir bereits in der Lebensmitte erkennen – und welche davon lassen sich beeinflussen? Die jetzt entdeckte Veränderung der Immunlandschaft des Hippocampus liefert dafür ein völlig neues Forschungsfeld.
Was die neuen Erkenntnisse für die Transkranielle Pulsstimulation (TPS) bedeuten könnten
Interessant sind diese Entwicklungen auch im Zusammenhang mit dem Neuromodulationsverfahren Transkraniellen Pulsstimulation (TPS), das zur Behandlung von Patienten mit Alzheimer-Demenz eingesetzt wird.
Bei der TPS werden sehr kurze Stoßwellenpulse gezielt in jene Hirnregionen eingebracht, die bei Alzheimer besonders betroffen sind. Anders als pharmakologische Verfahren zielt die TPS nicht auf ein einzelnes Molekül wie Beta-Amyloid, sondern setzt einen mechanischen Reiz im Gewebe.
Dieser Vorgang wird als Mechanotransduktion bezeichnet: Zellen können mechanische Reize wahrnehmen und in biochemische Signale übersetzen. Aus der Stoßwellenforschung ist bekannt, dass dadurch unter anderem regenerative, vaskuläre und zelluläre Signalwege angestoßen werden können (siehe hierzu auch: Mechanotransduktion und ihre Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen).
Auch für die Anwendung im Gehirn werden inzwischen verschiedene Mechanismen diskutiert. Dazu gehören Veränderungen der Neuroplastizität und funktionellen Konnektivität, die Aktivierung mechanosensitiver Ionenkanäle sowie Einflüsse auf Wachstumsfaktoren, Gefäßneubildung und möglicherweise neuroinflammatorische Prozesse.
Die 2025 in JAMA Network Open veröffentlichte randomisierte klinische TPS-Studie bei Alzheimer-Patienten zeigte neben klinischen Effekten in einer jüngeren Patientengruppe auch Veränderungen gedächtnisassoziierter Hirnaktivität und der funktionellen Konnektivität. Damit ist zwar noch nicht bewiesen, dass die Transkranielle Pulsstimulation (TPS) den nun in Science beschriebenen altersabhängigen Umbau der Mikroglia beeinflussen oder gar rückgängig machen kann. Eine solche Aussage wäre zum gegenwärtigen Zeitpunkt verfrüht und müsste in entsprechenden Studien gezielt untersucht werden.
Die neuen Erkenntnisse machen jedoch deutlich, warum Therapieansätze interessant werden, die Alzheimer nicht ausschließlich als Ablagerungserkrankung betrachten, sondern auf die Funktionsfähigkeit und Regenerationsfähigkeit des betroffenen Hirngewebes und seiner Netzwerke abzielen. Je mehr wir über die zahlreichen biologischen Ebenen der Alzheimer-Krankheit erfahren, desto plausibler erscheint deshalb auch ein multimodaler Behandlungsansatz.
Alzheimer-Demenz: Von der Ablagerungserkrankung zur Multisystemerkrankung
Die Alzheimer-Krankheit lässt sich also immer weniger auf einen einzelnen Mechanismus reduzieren. Gehirnalterung betrifft Nervenzellen ebenso wie Immunzellen, Blutgefäße, Stoffwechsel, Genregulation und die Kommunikation zwischen verschiedenen Zelltypen. Die aktuelle Arbeit untersucht ausdrücklich nicht Alzheimer-Patienten, sondern neurologisch gesunde Menschen. Sie beweist daher weder, dass der neu entdeckte Immunzell-Umbau Alzheimer verursacht, noch dass jeder Mensch mit diesen Veränderungen später an Demenz erkrankt.
Die Forscher zeigen einen bislang weitgehend verborgenen Prozess des normalen menschlichen Alterns, der genau jene Hirnregion betrifft, die für Gedächtnis und Lernen von zentraler Bedeutung und bei Alzheimer besonders vulnerabel ist. Damit verschiebt sich die Forschungsfrage ein weiteres Stück: weg von der Suche nach dem einen einzigen Auslöser und hin zur Frage, warum ein alterndes Gehirn zunehmend anfällig für neurodegenerative Prozesse wird.
Die Studie in Kürze
Nathan R. Zemke et al.: Epigenetic and 3D genome reprogramming during the aging of the human hippocampus
Publikation: Science, 23. Juli 2026, Vol. 393, Issue 6809, eadt8307
Untersucht wurden: Postmortale Hippocampusproben von 40 neurologisch gesunden Menschen zwischen 20 und 95 Jahren.
Methoden: Einzelkernanalysen von Genexpression und Chromatinzugänglichkeit sowie Untersuchungen von DNA-Methylierung und dreidimensionaler Genomarchitektur.
Zentrale Ergebnisse: Zwischen etwa 50 und 75 Jahren nahm die Population embryonal entstandener Mikroglia deutlich ab. Gleichzeitig traten zunehmend Immunzellen mit entzündlicherem Profil und Eigenschaften peripherer Monozyten auf. Darüber hinaus beobachteten die Forscher einen deutlichen altersabhängigen Verlust von Astrozyten sowie eine zunehmende Erosion der dreidimensionalen Genomorganisation verschiedener Hirnzelltypen.
Bedeutung: Die Ergebnisse identifizieren einen bislang unbekannten altersabhängigen Umbau der Immun- und Zelllandschaft des menschlichen Hippocampus. Dieser könnte dazu beitragen zu erklären, warum Alter der wichtigste Risikofaktor für kognitiven Abbau und neurodegenerative Erkrankungen ist. Ein direkter ursächlicher Zusammenhang mit Alzheimer wurde durch die Studie jedoch nicht untersucht und ist daher nicht bewiesen.
Link zur Studie:
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt8307
Einordnung durch die US-amerikanischen National Institutes of Health:
https://www.nih.gov/news-events/news-releases/brain-immunity-may-undergo-major-midlife-overhaul